Imunodeficiencia, Candidiasis gastrointestinal,

sensitividades al trigo y productos lacteos, arabinosa

urinaria anormal, y autismo: un caso de estudio.

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William Shaw, Ph. D. The Great Plains Laboratory, Inc.

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Original en Ingles aceptado para Publicacion, Enero, 2000, • en el "Journal for the Advancement of Medicine"

Traducido al Espanol por Ana Maria Jones, Nogales, Arizona para Jenny Hill

William Shaw, Ph.D

Imunodeficiencia, Candidiasis gastrointestinal, sensitividades al trigo y productos lacteos, arabinosa urinaria anormal, y autismo: un caso de estudio.

Abstracto

Se encontro que un nino con autismo tenia deficiencia completa IgA (serum IgA <6 mg/dL; normal 33-235 mg/dL), Candidiasis del tracto gastrointestinal basado en evaluacion del excremento, arabinosa elevada urinaria y anticuerpos del serum elevados en reaccion a productos de trigo y lacteos. La concentracion arabinosa urinaria en el pretratamiento (341 mmol/mol creatinina en este nino era casi seis veces el valor principal (mean value) (60.4 mmol/mol creatinina) en relacion a controles normales. Despues de terapia antifungal por cuatro meses, se volvio a hacer la prueba de la orina. Entonces la orina arabinosa fue medida a 51 mmol/mol creatinina, un valor de solo 15% de la muestra base. Restriccion en la dieta de productos de trigo y productos lacteos y terapia antifungal llevaron a un decremento significante en comportamientos autisticos y a un incremento en la taza de aprendizaje. La escala de Medida del Autismo Infantil "Childhood Autism Rating Scale (CARS)", una medida observacional de varies aspectos del autismo, para este nino, se ha disminuido de un 43 (severamente autistico) antes de la introduccion de estas terapias a un valor de 29 (no-autistico) despues de la terapia.

Introduccion

Estudios hechos por Reed Warren, Ph. D., quien descanse en paz, de la Universidad del Estado de Utah y otros, indican que la mayoria de los ninos con autismo tienen una anormalidad substancial imune de algun tipo (1-20). Kontstantareas y Homatidis (21) de la Universidad de Guelph en Ontario, Canada, encontraron una correlacion alta entre la prevalencia de infecciones del oido y la incidencia del autismo. Ellos encontraron que entre mas pronto en su vida un nino tuviera una infeccion del oido, mayor la posibilidad de que ese nino(a) tuviese una forma de autismo severo. Tambien encontraron que la mayor incidencia de infecciones del oido estaba asociada con una forma mas severa en relacion con una forma leve del autismo. Infeccion de Candida ha sido reportada como una consecuencia de uso frecuente de antibioticos tanto en humanos como animales (22-30) y un incremento anormal del azucar arabinosa probablemente debido a la Candida se ha reportado en muestras de la orina en dos hermanos con autismo (31). Sin embargo, la infeccion de Candida puede ser comun tambien" en ninos con imunodeficiencias que no tienen un numero inusualmente alto de infecciones tratadas con antibioticos. El patron de sobrecrecimiento gastrointestinal de Candida, imunodeficiencia, desorden metabolico y autismo se ilustra bien en la historia medica del nino evaluado por nosotros.

Evaluacion medica previa

El nino evaluado es un sujeto masculino de cinco anos de edad, Caucasio, con un nacimiento normal al termino del embarazo y tazas apgar normales. Pruebas metabolicas del recien nacido de phenylketonuria, hypotiroidismo, galactosemia, y enfermedad de sickle-cell se encontraron dentro de los limites normales. Ambos padres eran graduados de universidad; ambos padres eran considerados bien-ajustados socialmente. La abuela materna sufrio esclerosis multiple y ha fallecido. El abuelo materno murio de complicaciones secundarias de cardiomiopati'a viral; de nino el no empezo a hablar hasta los tres anos de edad pero cuando comenzo a hablar tuvo un desarrollo normal. Los abuelos paternos se encuentran en buena salud.

El nino fue evaluado por un oftamologo pediatrico a los seis meses de edad por costras intermitentes y ojo izquierdo lloroso que no respondian a gotas antibioticas. El paciente fue sometido a cirugia por un ducto lacrimal bloqueado y posible testiculo no descendido a los 16 meses. La cirugia exploratoria no localize el testiculo perdido; el paciente fue puesto en antibioticos profilacticos despues de la cirugia. Hasta la edad de tres anos, el paciente solo habia tenido una o dos infecciones del oido tratadas con antibioticos, un par de resfriados, y una infeccion respiratoria alta. Las

vacunas fueron suministradas a tiempo. Un examen rutinario fisico a los 15 meses de edad mostro su desarrollo como normal, sin embargo, existian preocupaciones expresadas por sus padres acerca de la falta del habla. La vacuna del MMR se suministro durante este chequeo. Evaluacion por el pediatra a los 18 meses fue nino de "1.5 anos, saludable", quien "no necesita regresar hasta los 2 anos de edad." La deficiencia de expresion oral fue anotada en el archive medico pero no se les aconsejo a los padres que buscaran una consulta adicional. En una evaluacion pediatrica a los 2 anos de edad, la falta de lenguaje expresivo (solo 5 palabras) fue anotada de nuevo, pero no se recomendo ninguna accion. En una evaluacion pediatrica a los dos y medio anos de edad, se anoto que no existia lenguaje expresivo y se refirio a los padres a una clinica del oido y el habla para evaluacion. Se anoto que la dieta consistia en pan, "pancakes", leche, mantequilla de cacahuate, y polio. Se anoto que siempre tenia excremento suelto. La evaluacion del oido subsequente revelo que su oido era normal pero recomendo una evaluacion del desarrollo de nino. Tres meses mas tarde, a la edad de 27 meses, el nino fue diagnosticado con autismo por un pediatra especialista en desarrollo infantil en una clinica de autismo de la universidad usando criteria de diagnostico DSM-IV; la edad de desarrollo se evaluo al nivel de 19-20 meses. Durante este examen se diagnostico otitis media y fue tratada con Amoxicillina. Un scan MRI de la cabeza revelo algo de atrofia del lobulo frontotemporal. Estudios EEC y de cromosomas fragiles X resultaron normales. El nino fue visto por una segunda clinica de autismo de una universidad en otro estado la cual confirmo el diagnostico original. Los padres del nino fueron enviados a grupos de apoyo, terapistas del habla. y a escuelas especiales para la educacion y modificacion del comporatamiento pero no se les refirio a ninguna evaluacion de las funciones imunes y gastrointestinales del nino.

Cuando el nino llego a los 4.75 anos de edad, los padres decidieron embarcarse en unas evaluaciones adicionales bioquimicas de su hijo, incluyendo evaluacion de alergias, quimica y hematologia rutinarias, evaluacion de microorganismos en el excremento, evaluacion de la funcion imune, y pruebas de la orina organicas y de acidez.

Pruebas de alergias a 96 alimentos fueron efectuadas usando enzimas especificas IgG asociadas con imunevaluacion. Los siguientes alergenicos resultaron positives por la prueba de enzimas especificas IgG asociadas con imunevaluacion: cebada, gluten, trigo, salvado, leche de vaca, quesos (cheddar o amarillo, cottage, y Suizo), res, toronja, naranja, cacahuate, soya, y azucar. La prueba del anticuerpo IgA endomisial que es considerada especifica de la enfermedad celiaca resulto negativa en este nino.

Valores normales de suero se encontraron para todas las siguientes: glucosa, nitrogeno de urea, creatinina, proteina total, albumina, bilirubin total, fosfatase alcalina, AST, ALT, LDH, calcio, fosforo, plomo en la sangre, sodio, potasio, cloruro, bicarbonato, acido urico, trigliceridos, colesterol, anion gap, tiroxina, anticuerpos antinucleares, tirotropina, (altamente sensitives), hierro, cobre, magnesio, cortisol, zinc, y ferricin. La cuenta de celulas blancas estaba ligeramente baja (4900/mm 3); normal: 5500-15,500/mm 3). Hemoglobina y hematocrita estaban normales. El diferencial de las celulas blancas era normal excepto por una eievacion ligera de limfocitos atipicos. El numero absolute y porcentaje de celulas CD3, CD4, y CDS, evaluado por citometria de flujo estaban todos dentro de los limites normales.

Analisis de imunoglobulinas del suero revelaron valores normales para subclases de los sueros IgG, IgM, IgE, y IgG pero valores indetectables del serum IgA (Tabla 1). Analisis del excremento revelo un sobrecrecimiento de parapsilosis de Candida; normal es 0 y el sobrecrecimiento mayor posible es de 4+. Sensitividad antifungal del organismo indico sensitividad al fluconazole, itraconazole, nystatin, ketoconazole, y ajo. Bacterias en la muestra de excremento usualmente consideradas beneficiosas mostraron Lactobacillus (2+) y Bifidobacteria (4+). El analisis del excremento tambieen revelo 3+ niveles de gama streptococci y 4+ hemolytic E.coli. Una evaluacion de la muestra de urina por espectrometria con cromatografia de gases como se describio previamente (31) tomada al mismo tiempo indico incrementos significantes en el azucar arabinosa como la mayor anormalidad: no hubo anormalidades asociadas con ningun defecto de nacimiento de metabolismo reconocido.

Terapia

Debido a la Candida elevada en la muestra del excremento, indicando un sobrecrecimiento de levadura gastrointestinal, se le recetaron al nino 100,000 unidades de niastatina cuatro veces al dia ademas de semanas alternativas de Nizoral o Diflucan (2 mg/kg) y tambien fue puesto en una dieta libre de gluten y Caseina (principio albuminoso de la leche de la que se forma el queso) aproximadamente dos meses despues de haber comenzado la terapia antifungal. Tanto las terapias dietaria y antifungal estan continuando cinco meses despues. El pretatamiento de concentracion de arabinosa urinaria (341 mmol/mol creatinina en este nino fue casi seis veces al valor principal (60.4 mmol/mol creatinina, n = 20) de ninos normales y mas de diez veces el valor mediano (31.0 mmol/mol creatinina) de controles normales. Despues de la terapia antifungal de creatinina, un valor de tan solo 15% de la muestra base. Con dos meses adicionales de tratamiento antifungal, el valor de arabinosa urinaria decrecio a 26 mmol/mol creatinina. Una prtieba de continuacion de muestra del excremento indico la ausencia de Candida en la muestra.

Resultados de intervenciones terapeuticas.

La madre del nino reporta un significante incremento en contactq visual, un significante decremento en comportamiento de auto-estimulacion, y un incremento en el uso de lenguaje espontaneo en el poco tiempo seguido al comienzo de la terapia antifungal. Despues de comenzar la dieta libre de Caseina y gluten, la madre reporta que el nino pudo seguir instrucciones verbales de tres pasos en relacion con instrucciones de un solo paso anteriormente. La madre tambien reporto un incremento en la velocidad de aprendizaje en el programa escolar, incremento en etiquetado verbal, y un incremento en iniciaciones verbales espontaneas. La marca del nino basada en el (CARS) Childhood Autism Rating Scale, una medida observacional de varies aspectos del autismo, ha decrecido de un 43 (severamente autistico) antes de la introduccion de estas terapias a un valor de 29 (no-autistico) despues de las terapias. El nivel/corte del autismo es de 30 6 mas. El nino esta considerado ahora por el equipo de evaluacion de la clinica de autismo de una universidad del estado como un individuo de alto funcionamiento con autismo. El nino puede ahora jugar paralelo con otros ninos de la clase, demuestra un interes por sus companeros, comparte juguetes, y se esta involucrando en juegos imaginativos.

Discusion

Deficiencia selectiva IgA.

La anormalidad de laboratorio mas dramatica de este nino es la ausencia de IgA detectable. IgA es el anticuerpo que esta involucrado en la proteccion de la capa de los pasajes nasales y la capa intestinal protectoras en contra de microorganismos. IgA secretor o slgA es una forma especial del anticuerpo IgA que es secretado para proteger la mucosa, que es la capa protectora del tracto intestinal. IgA secretor en una muestra del excremento de este nino mostro que estaba deficiente. IgA secretor es aparentemente secretado por la vesicula biliar y luego baja a traves de los ductos biliares al intestine delgado. Algunos ninos con autismo tales como este tienen niveles muy bajos o aiin completamente ausentes de IgA (1,20); en tales casos probablemente existe asi mismo una deficiencia de IgA secretor, ya que el IgA secretor se deriva del IgA.

Esta imunodeficiencia extremadamente comun ocurre en 1 de cada 600-1000 personas de ascendencia Europea (32). Las causas de deficiencia IgA no son completamente concocidas. Existen algunos casos en los cuales la deficiencia corre en familias mientras que en otros casos no. Se ha reportado en asociacion con anormalidades de la cromosoma 18, pero la mayoria de los individuos con deficiencia IgA no tienen anormalidades cromosomales detectables (32). La deficiencia de IgA puede tambien ser causada por medicamentos o infecciones virales (rubela, citomegalovirus, toxoplasmosis) y puede estar asociada con infecciones intrauterinas. Pacientes con deficiencia de IgA usualmente son deficintes en ambos subtipos de IgA, IgAl and IgA2.

En el estudio de Gupta (20), el 20% de los ninos con autismo habian tenido una deficiencia de IgA, y un 8% no tenian nada de IgA Reed Warren y sus colegas (1) tambien encontraron que el 20% de los individuos con autismo tenian bajo suero IgA en comparacion con ninguno en el control normal. Entonces, la deficiencia completa de IgA en el autismo es en alguna parte entre 48 y 80 veces mas alta en la poblacion con autismo comparada a la poblacion Caucasia normal.

La terapia de reemplazo de IgA no se puede usar en el presente debido a que la corta vida del IgA la haria una terapia extremadamente costosa. Sin embargo, el colostra bovino, que es comercialmente disponible, es alto en IgAy puede ser considerado como una posible terapia para pacientes con deficiencia de IgA. La terapia IgG puede ser usada con pacientes con niveles bajos de IgA. Si los valores de IgA son tan bajos que no se pueden detectar, sin embargo, el proporcionar terapia IgG es demasiado riesgoso. Es posible que el cuerpo de la persona imunodeficiente produzca anticuerpos en contra del IgA presente en gamma globulina, causando un cheque anafilactico potencialmente fatal.

Las consecuencias clinicas de la deficiencia IgA son desde infecciones sistemicas severas hasta un estado perfectamente saludable. Muchas personas con deflciencias IgA nunca se dan cuenta de su deficiencia de anticuerpos mientras que otras pueden tener infecciones recurrentes, enfermedades de alergias, y enfermedades autoimunes (32). Este nino con autismo tuvo Candidiasis del tracto gastrointestinal significante a pesar del hecho de que el nino tuvo unicamente dos cursos de antibioticos durante su vida. Entonces, Candidiasis intestinal consiguiente a terapia antibiotica parece presentar un riesgo mucho mayor en un nino con imunodeficiencia. El decremento en sintomas de autismo despues de la teriapia antifungal y terapia de restriccion de gluten y Caseina se han notado en muchos ninos con autismo (33). (Los autores tienen conocimiento de tres ninos con autismo diagnosticados en centres de universidades quienes estan considerados como libres de sintomas despues del tratamiento antifungal y de restriccion de gluten y Caseina.)

El nino siendo presentado nunca fue considerado por sus padres como un nino "enfermizo". Es posible que el problema de costras en los ojos pudiese haber estado relacionado con la deficiencia del IgA ya que IgA es secretado en las lagrimas, saliva y jugos gastricos; la deficiencia de IgA en las lagrimas puede haber resultado en un mayor mimero de infecciones del ojo. La ocurrencia de esclerosis multiple en la abuela materna puede haber tenido significancia pero ella nunca fue evaluada para la deficiencia IgA. El espectrum remarcable de manifestaciones clinicas de esta imunodeficiencia puede estar relacionado a variaciones en la habilidad de reemplazar los anticuerpos IgA en las secreciones mucosas con anticuerpos IgM. las deflciencias de subclases IgGZ tanto como IgG4 son comunes en la deficiencia IgA pero no se presentaron en este individuo.

Deficiencia IgA y enfennedad Celiaca

La incidencia de deficiencia IgA selectiva es 10 veces mayor en pacientes con enfermedad Celiaca en comparacion a la poblacion en general (34). El diagnostico de enfermedad Celiaca no puede ser excluido en un nino con deficiencia IgA debido a que la prueba del anticuerpo enomisial usa una especificidad de un anticuerpo IgA y puede rendir resultados negatives falsos en tales casos (35) de manera que la posibilidad de que el nino tenga enfermedad Celiaca no puede ser excluida. Los padres elegidos para poner al nino en una dieta libre de productos de trigo y productos lacteos basados en los resultados a las pruebas de alergia "ELISA" de manera que un diagnostico de la enfermedad Celiaca por medio de una biopsia no seria valido para este nino. Anticuerpos IgG positives al gluten fueron encontrados en 100% de las personas con deficiencia IgA con enfermedad Celiaca comprobada por biopsia pero cuales resultaron negatives a la prueba del anticuerpo endomisial (35). La mayoria de los ninos con autismo tienen sensitividad tanto al gluten, la proteina mayor en trigo como a la cebada y a Caseina. la mayor proteina en la leche de vaca (36-40). La elevacion de anticuerpos IgG al trigo, cebada y varies productos lacteos es comun en el autismo aun cuando la mayoria de los nines con autismo no tienen enfermedad Celiaca (36-40). Mejoras de comportamiento despues de la restriccion del gluten y Caseina son atribuidas al decremento de peptidas casomorfin y gliadorfin derivados del gluten y Caseina que tienen efectos opioides en el sistema nervioso central.

Candidiasis y arabinosa anormales: posiblcs implicaciones en la estructura y funcion cerebrales.

El papel exacto bioquimico de arabinosa elevada es desconocido pero un alcohol de aziicar cercanamente relacionado, "arabitol" ha sido usado como un indicador bioquimico de candidiasis invasiva (41-43). Nunca hemos encontrado arabitol elevado en miles de muestras de orina examinadas, incluyendo muchas muestras con arabinosa elevada y cuentas de levadura elevada en el excremento. Arabinosa elevada en la orina de dos hermanos con autismo fue reporrada primeramente por Shaw et al. en 1995 (31) y ha sido reportada desde entonces como prevalente en muestras de orina con personas con autismo (33); valores tan altos como 4000 mmol/mol creatinina ban sido encontrados en ninos con autismo (informacion no publicada). Presumiblemente arabitol elevada en la orina puede ocurrir solamente en Candidiasis sistemica y no en Candidiases gastrointestinal ya que el arabitol en sangre portal es convertida en arabinosa en el higado. La arabinosa en la orina decrecio marcadamente despues de terapia antifungal, en conjunto con una eliminacion de Candida en el excremento. Arabinosa, un azucar de aldehido o aldosa reacciona con residues de arginina en una proteina adjunta (44), y se cruza con las proteinas y altera tanto las estructuras biologicas como las funciones de una amplia variedad de proteinas (Figura 1) incluyendo proteinas envueltas en la interconeccion de neurones. Decremento de sintomas clinicos de autismo despues del tratamiento antifungal seria debido al decremento de formacion de arabinosa y pentosidina, resultando en menos conecciones neurales al azar(mido neural) y aumento en los numeros de conecciones neurales que estan orientadas al ambiente del nino.

Este aducto de arabinosa, lisina, y arginina es llamado una pentosidina (Figura 1). El grupo amino epsilon de la lisina es un grupo critico funcional de muchas enzimas a las cuales estan covalentemente apegadas con piridoxal (vitamina B-6), biotina, y acido lipoico durante las reacciones coenzimaticas (45); el bloqueo de estas localidades de lisina activa por medio de formaciones pentosidinas pueden causar deficiencias funcionales de vitaminas aun cuando la ingestion nutricional es adecuada. Ademas, este grupo amino epsilon de lisina puede tambien ser importante en la localidad activa catalitica de muchas enzimas. Modificacion de proteina causada por la formacion pentosidina esta asociada con formacion cruzada, decremento en solubilidad de proteina, y un incremento de resistencia proteasiva. Las estructuras caracteristicas patologicas llamadas maranas neurofibriliarias asociadas con la enfermedad de Alzheimer contienen modificaciones tipicas de formacion pentosidina. Especificamente, los anticuerpos en contra de la pentosidina reaccionan fuertemente a las maranas neurofibriliarias y placas seniles de tejido cerebral en pacientes con enfermedad de Alzheimer (46). En contraste, poca o no reaccion se ha observado en aparentemente saludables neurones del mismo cerebro.

Entonces, parece que las maranas neurofibriliarias de la enfermedad de Alzheimer puedan ser causadas por pentosidinas. La modificacion de la estructura de proteina y funcion causada por arabinosa podrian dar cuenta de las propiedades bioquimicas y de insolubilidad de las lesiones de la enfermedad de Alzheimer a traves de la formacion de cruces de proteina. Dano similar al cerebro de ninos con autismo pueden ser debido a las pentosidinas; maranas neurofibriliarias tambien se han reportado en los tejidos cerebrales de un individuo con autismo (47). Mejora de los sintomas del autismo despues de la terapia antifungal pueden deberse principalmente a un decremento en la concentracion de arabinosa y a un decremento conjunto de produccion de cruces de pentosidinas. Ya que el piridoxal (vitamina B-6) reacciona con el mismo grupo amino epsilon critico de la lisina, es posible que los efectos beneficiales de la vitamina B-6 en el autismo reportados en estudios multiples (48) puedan ser mediados por prevencion de formacion pentosinida adicional. El analisis del tejido cerebral de personas con autismo para encontrar pentosidinas cerebrales incrementadas podria ser muy valiosa en la confirmacion de esta hipotesis.

Mujeres con vulvovaginitis debido a la Candida mostraron tener arabinosa elevada en la orina (49); restriccion de aziicar en la dieta tuvo una reduccion dramatica en la incidencia y severidad de la vulvovaginitis. Entonces, uno de los mecanismos de accion de la terapia de medicamentos antifungales para el autismo puede ser el reducir la concentracion de un carbohidrato anormal producido por la levadura que no puede ser tolerado por el nino con un metabolismo pentoso defectuoso o una inhabilidad de remover pentosidinas perjudiciales. Pruebas de tolerancia arabinosa deberan rapidamente determinar si tales defectos bioquimicos se encuentran presentes en ninos con autismo.

Un modelo para autismo

El exito de Gupta (20) en el tratamiento de sintomas autisticos de ninos con autismo con terapia gamma globulina indica que existe una anormalidad imune en el autismo. Basado en estos descubrimientos y en nuestros descubrimientos de arabinosa anormal y otros acidos organicos en otros ninos con autismo (31, 33), proponemos el siguiente modelo para autismo (Figura 2). De acuerdo con este modelo, las deficiencias imunes que pueden ser geneticas o adquiridas llevan a una frecuencia incrementada de infecciones las cuales en los Estados Unidos casi siempre son tratadas con una variedad amplia de antibioticos orales que resultan en un sobrecrecimiento de levadura intestinal. Ademas.'muchas islas de Candida albicans producen gliotoxinas (50,51) y otras imunotoxinas (52, 53) las cuales debilitan el sistema imune e incrementan la posibilidad de infecciones adicionales que pueden llevar al uso adicional de antibioticos y a una mayor proliferacion de levaduras y bacteria resistente a los antibioticos, estableciendo un ciclo vicioso. Estos organismos producen altas cantidades de carbohidratos anormales como arabinosa y analogos del ciclo Krebs como citramalica y acidos tartaricos (31).

No existe razon inherente por la cual los cambios bioquimicos en sistemas multiples bioquimicos causados por microorganismos pudieran no tener la expectativa de alterar la estructura y funcion cerebrales. En PKU, la correccion del defecto metabolico por medio de la restriccion de fenilalanina durante la infancia permite un desarrollo normal; existe retardamiento si la intervencion dietaria ocurre demasiado tarde. Si metabolitas anormalmente elevadas causan autismo, entonces es razonable el pensar que elevaciones de estos compuestos tendrian un maximo impacto negative durante periodos de crecimiento cerebral y desarrollo criticos.

Como en el PKU, intervencion metabolica en autismo puede ser posible solamente en las epocas tempranas de la enfermedad, antes de que el cerebro haya madurado. Las diferencias en severidad de la enfermedad y las diferencias individuales en los sintomas pueden deberse a diferentes combinaciones de metabolitas, que tan elevadas son, la duracion de la elevacion, la edad a la cual las metabolitas llegan a ser elevadas anormalmente, y la susceptibilidad del desarrollo del sistema nervioso del individuo a las diferentes metabolitas microbiales.

Algunos ninos con autismo tienen una historia de infecciones frecuentes: dos diferentes padres de ninos con autismo indicaron a los autores que sus ninos habian tenido mas de 50 infecciones consecutivas (predominantemente otitis media) tratadas con antibioticos. Sin embargo, algunos ninos con autismo tales como el nino presentado aqui no tuvieron uso excesivo de antibioticos orales y este no fue considerado un "nino enfermizo" por los padres o doctores a su cargo. En este nino la deficiencia imune y dos usos de antibioticos aparentemente llevaron a un sobrecrecimiento de levadura persistente en el tracto intestinal.

Imunodeficiencias geneticas propuestas como el factor principal genetico del autismo

Ritvo et al. (54) encontro una taza concordante de autismo de 23.5% in gemelos dizigoticos y un 95.7% en gemelos monozigoticos, indicando una base firme genetica para el autismo. Sin embargo, los resultados de un estudio genetico del autismo de Stanford que estudio a 90 familias afectadas por el autismo (55) indican "que no existen genes con un efecto mayor en el autismo. Esto es, nuestro analisis muestra que el autismo es casi seguramente no un simple problema genetico, tal y como la enfermedad de Huntington. Mas bien, el analisis de estas 90 familias indica que pueden existir un mimero relativamente grande de diferentes genes relacionados con la susceptibilidad del autismo, cada uno con un efecto menor." Sospechamos que muchos de estos "relativamente grande mimero de genes" son los que regulan el sistema imune. Hemos sido impresionados con el gran mimero de estudios que ban indicado un niimero amplio de anormalidades del sistema imune en el autismo (1-20), incluyendo la deficiencia IgG. deficiencia IgA, deficiencia subclase IgG, deficiencia "myeloperoxidasc" (un defecto genetico en una onzima de los leucocitos que produce iones hipocloritos que matan a la levadura), reducida actividad natural de celula de matar, niveles marcadamente elevados de suero de cytokinas interleukin-12 e interferon-gamma, anticuerpos incrementados de anti-mielina y receptores de serotonina, un incremento en celulas DR+ T, y una deficiencia en complemento C4b. En adicion, algunas anormalidades en el autismo ban sido relacionadas a reacciones adversas a vacunas (56). Los dos hermanos con autismo en los cuales primeramente se reportaron arabinosa anormal y acidos organicos anormales (31) ambos tenian concentraciones anormalmente bajas de suero IgG. El autismo tambien ha sido diagnosticado en otros nines con defectos de nacimiento del metabolismo tales como deficiencia de biotinidasa y acidemia isovalerica (Lombard, Personal Communication) en las cuales infecciones de levadura son comunes.

Esfuerzos para localizar un gene singular de autismo fallarian ya que cualquier factor genetico que severamente debilite el sistema imune puede eventualmente llegar a la proliferacion de levaduras y bacterias resistentes a los antibioticos los cuales entonces alteran el comportamiento de los ninos en periodos criticos de desarrollo a craves de la excrecion de productos metabolicos microbiales anormales. Entonces, el autismo parece ser un desorden metabolico complejo involucrando deficiencias imunes, anormalidades autoimunes, sensitividades anormales a comidas, y sobrecrecimientos microbiales gastrointestinales que pueden resultar en un metabolismo humano y funciones proteinicas alterados.

Figura 1. Reaccion de arabinosa de levadura con grupos aminos de lisina que forman un aducto de base Schiff. La base rearreglada Schiff entonces reacciona con un grupo guanido en un residue de arginina de una segunda proteina, resultando en dos diferentes proteinas cruzadas a traves de una moiedad pentosidina.

Figura 2. Modelo de imunodeficiencia del autismo. En este modelo, las imunodeficiencias llevan al uso de antibioticos que estimulan el sobrecrecimiento de levaduras (principalmente Candida) en el tracto gastrointestinal. Ciertas venas de Candida producen compuestos imunosupresivos llamados gliotoxinas que debilitan el sistema imune aun mas y pueden llevar a infecciones adicionales. Arabitol producido por Candida en el tracto intestinal es convertido en arabinosa por el higado. La arabinosa elevada entonces lleva a la formacion pentosidina, llevando a incrementos en maranas neurofibriliarias en el cerebro.

Figura 2

Tabla 1. Serum imunoglobulinas en niño con autismo.

Clasc de ImunoKlohulina

IgG

833 mg/dL

593-1723 mg/dL

IgA

<6 mg/dL

33-235 mg/dL

IgM

51 mg/dL

36-3 14 mg/dL

IgE

10 IU/ml

2-35 IU/ml

IgG-1

444 mg/dL

370-994 mg/dL

IgG-2

180 mg/dL

88-455 mg/dL

IgG-3

30 mg/dL

11-108 mg/dL

IgG-4

33 mg/dL

1-97 mg/dL

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